[Thèse] Contrat doctoral en Neurosciences Computationnelles

Titre de la thèse : Modélisation computationnelle biologiquement réaliste des potentiels générés par l’hippocampe épileptique humain, vers des pistes thérapeutiques

Co-directrice de thèse : Laure Buhry (LORIA, équipe Neurorhythms)
Directeur de thèse : Radu Ranta (CRAN, équipe Neurosciences des systèmes et de la cognition)

Contact Loria : Laure Buhry laure.buhry@loria.fr
Contact CRAN : Radu Ranta radu.ranta@univ-lorraine.fr

Description du sujet :

La thèse sera réalisée en collaboration avec le CHRU de Nancy, en particulier le service d’épileptologie et le centre de médecine et de recherche sur le sommeil. Le/a doctorant/e aura en effet accès à des données cérébrales de surface et de profondeur (mesures et positions des électrodes EEG/SEEG électroEncéphaloGraphie et Stereo-ElectroEncephaloGraphie) ainsi que, dans la mesure du possible, à des mesures fournis par des micro électrodes (potentiels d’actions neuronaux et LFP, Local Field Potential, simultanément). Ces signaux,enregistrés chez des patients présentant des épilepsies du lobe temporal mésian, serviront toujours d’éléments de base pour la construction des modèles et d’outils de validation

La thèse fera suite au travail de thèse déjà réalisé et soutenu (1er oct. 2016- 14 nov. 2019) par Amélie Aussel sous la direction des mêmes encadrants, Laure Buhry et Radu Ranta. Celui-ci portait sur la modélisation de l’activité neuronale veille/sommeil stade III (sommeil lent profond) dans un hippocampe (structure cérébrale du lobe temporal mésian) sain, puis épileptique, avec une étude exhaustive de la sensibilité des paramètres du modèle (Aussel et al. 2018, ). Nous souhaiterions étendre cette modélisation de façon à incorporer, toujours dans le cadre des épilepsies du lobe temporal mésian, d’autres facteurs qui pourraient influer sur la génération et sur la mesure de l’activité hippocampique. Outre la compréhension du fonctionnement de cette structure, l’objectif est d’inclure dans la modélisation des traitements pharmacologiques et des traitements du type stimulation électrique, ce qui permettrait notamment de tester de nouvelles cibles thérapeutiques pour orienter l’approche clinique avant expérimentation in vivo.

Le travail présentera donc plusieurs aspects portant à la fois sur des problématiques – d’où la nécessité d’un co-encadrement CRAN-LORIA – de traitement du signal et de modélisation de la mesure faite par l’électrode (expertise de Radu Ranta) et de modélisation en neurosciences computationelles (expertise de Laure Buhry) . Plusieurs pistes sont envisagées :

1) enrichir le structure du modèles en incorporant différents types d’interneurones présents dans l’hippocampe. Nous prédisons que cela aura une importance déterminante dans la dynamique et la résonance des réseaux neuronaux recrutés car les interneurones présentent des fréquences d’émission des potentiels d’actions préférentielles d’un type à l’autre (Hartwich et al. 2009, Komendentov et al. 2019, Pelkey et al. 2017). De plus, certains types d’interneurones ont une sensibilité plus importante au niveau de leurs récepteurs extra-synaptiques (i.e. en dehors des lieux communément observés dans la communication entre les neurones), ce qui peut être critique dans le développement de nouvelles cibles thérapeutiques car les traitements pharmaceutiques passant la barrière hémato-encéphalique ciblent généralement indifféremment récepteurs synaptiques et extra-synaptiques.

2) modéliser plus finement la mesure acquise par les différents types d’électrode en prenant en compte les lieux de projections synaptiques sur les neurones pyramidaux. S’il est admis que ces derniers sont les contributeurs principaux au LFP (potentiels électriques extracellulaires mesurés par les électrodes), il n’est pas clair quelles sont les synapses prépondérantes (les synapses, excitatrices ou inhibitrices, peuvent avoir des projections différents sur la morphologie du neurone pyramidal postsynaptique). [Telenczuk 2017, 2019] Par ailleurs, nous allons évaluer également la contribution des potentiels d’action aux mesures extracellulaires [Aussel 2019, Scheffer-Teixeira 2013] .

3) ajuster et, dans la mesure du possible, optimiser les nouveaux paramètres du modèle proposé en comparant ses sorties aux signaux fournis par d’autres modèles de la littérature, moins précis biologiquement mais plus tractables mathématiquement, notamment en termes de connexions entre les populations des différentes structures (intra et inter structure) [Wendling 2010, Ursino 2010, Xiang 2017], ce qui permettra également d’étendre le modèle aux interactions hippocampo-corticales.
Un stage/projet 2A de l’école des Mines sous la direction de Laure Buhry est en effet actuellement en cours dans l’équipe Neurosys du Loria : celui-ci porte sur l’analyse, pendant le sommeil lent profond, chez l’être humain (sur des données SEE acquise au CHRU de Nancy), de la co-occurence de rythmes spécifiques dans l’hippocampe et le cortex ; l’analyse est corrélée à la réalisation de tâches cognitives spécifiques, Cette étude devrait permettre de mettre en lumière des mécanismes neuronaux de la mémorisation chez l’humain et est un pré-requis au travail de modélisation des interactions hippocampe-cortex (et réciproquement) qui pourra être mis en œuvre dans cette thèse.

4) Si le temps le permet, le travail de modélisation de l’activité hippocampique saine sera étendu à d’autres stades de sommeil. Il n’existe en effet actuellement, à notre connaissance, aucun modèle unique capable de reproduire les différents rythmes hippocampiques du fait de la variabilité des constantes de temps synaptiques mises en jeu et de la complexité des interactions entre neurotransmetteurs. La compréhension du sytème « sain » servira à la prise en charge des rythmes pathologiques du lobe temporal mesian.

Formation, connaissances et compétences requises :
Le candidat devra être titulaire d’un master 2 idéalement en neurosciences computationnelles, traitement du signal, informatique ou mathématiques appliquées et posséder une grande curiosité pour les neurosciences, même si un bagage en biologie n’est pas initialement requis.
Des compétences solides en programmation sont requises. Le principal langage utilisé sera Python avec, éventuellement des besoins en C et Matlab.
Des connaissances en programmation parallèle seraient un apport très utile.

Financement : demande en cours. L’attribution ou nou dépendra du dossier du candidat.

Date limite de candidature : le 15 mai 2020
Lien vers la page ADUM pour la candidature : https://www.adum.fr/as/ed/voirproposition.pl?print=oui&matricule_prop=31234

Début de la thèse : 1 octobre 2020

 

Références bibliographiques :

A. Aussel, L. Buhry, L. Tyvaert, et R. Ranta. A detailed anatomical and mathematical model of the hippocampal formation for the generation of sharp-wave ripples and theta-nested gamma oscillations. Journal of Computational Neuroscience, 45(3) :207, (Dec. 2018).
A. Aussel, L. Buhry, O. Aron, L. Tyvaert, S. Colnat-Coulbois, L. Maillard et R. Ranta. A computational modeling study of the role of network and channel pathological conditions on hippocampal seizures and interictal oscillations. En préparation
A. Aussel, H. Tran, L. Buhry, S. Le Cam, L. Maillard, et al.. Extracellular synaptic and action potential signatures in the hippocampal formation: a modelling study. CNS*2019 – 28th Annual Computational Neuroscience Meeting, Jul 2019, Barcelone, Spain
Hartwich K, Pollak T, Klausberger T. Distinct firing patterns of identified basket and dendrite-targeting interneurons in the prefrontal cortex during hippocampal theta and local spindle oscillations. The Journal of Neuroscience. (2009) Jul;29(30):9563-9574. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1397-09.2009.
Komendantov, A.O., Venkadesh, S., Rees, C.L. et al. Quantitative firing pattern phenotyping of hippocampal neuron types. Section IV, E. Sci Rep 9, 17915 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-52611-w
Pelkey KA, Chittajallu R, Craig MT, Tricoire L, Wester JC, McBain CJ. Hippocampal GABAergic Inhibitory Interneurons. Physiol Rev. (2017);97(4):1619–1747 (2017). doi:10.1152/physrev.00007.2017
Scheffer-Teixeira R, Belchior H, Leão RN, Ribeiro S, Tort AB. On high-frequency field oscillations (>100 Hz) and the spectral leakage of spiking activity. J Neurosci. 2013 Jan 23;33(4):1535-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4217-12.2013. PMID: 23345227; PMCID: PMC6618720.
Teleńczuk, B.Dehghani, N.Quyen, M. L. V.Cash, S. S.Halgren, E.Hatsopoulos, N. G., & Destexhe, A.Local field potentials primarily reflect inhibitory neuron activity in human and monkey cortex,Scientific Reports, 7(2017), 40211, DOI : 10.1101/052282
Teleńczuk, M., Teleńczuk, B., & Destexhe, A. . Modeling unitary fields and the single neuron contribution to local field potentials in the hippocampus. BioRxiv,(2019),  602953.
Ursino, M., Cona, F., and Zavaglia, M. (2010). The generation of rhythms within a cortical region: analysis of a neural mass model. NeuroImage, 52(3):1080–1094.
Wendling, F., Chauvel, P., Biraben, A., and Bartolomei, F. (2010). From intracerebral EEG signals to brain connectivity: identification of epileptogenic networks in partial epilepsy. Frontiers in Systems Neuroscience, 4:154.
Xiang, W., Karfoul, A., Shu, H., and Le Bouquin Jeannès, R. (2017). A local adjustment strategy for the initialization of dynamic causal modelling to infer effective connectivity in brain epileptic structures. Computers in Biology and Medicine, 84:30–44

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