[Offre de thèse 2021] en Neurosciences Computationnelles : Modélisation de l’activité électrique rétinienne pour l’étude de mécanismes physiopathologiques en neuropsychiatrie et le développement de nouvelles cibles thérapeutiques

Encadrement scientifique :
Directrice de thèse : Laure Buhry, Maître de Conférence HDR au LORIA – UMR CNRS 7503, Université de Lorraine.
Collaborations : CPN Laxou, CHRU Nancy et Valérie Louis-Dorr, CRAN

Positionnement (Voir pdf  joint pour plus de détails)

Contexte scientifique :
De nombreuses affections neurologiques et psychiatriques ont pour point commun des mécanismes neuroinflammatoires qui affectent notamment la dynamique calcique de l’organisme, y compris celle des systèmes neuronaux centraux et sensoriels, comme la cochlée ou la rétine. On note également que les patients
exprimant certaines de ces affections présentent des mutations codants pour des gènes régulant l’expression de canaux calciques (Ca) spécifiques dépendant du voltage, de canaux potassiques dépendants du calcium (K(Ca)) et de canaux potassiques dépendant du voltage (K), incluant des canaux présents sur la membranes des neurones ou autres cellules à activité électrique. Or, d’un point de vue physiologique, le calcium intervient à différents niveaux dans la génération et la transmission du signal neuronal et suscite depuis quelques années un intérêt grandissant en tant que cible thérapeutique [Zam16 ]. Bien que les canaux calciques et les voies de signalisation du calcium soient beaucoup étudiés au niveaux moléculaire et génétique concernant des affections particulières, peu d’études s’intéressent directement aux effets de la modulation de l’homéostasie calcique sur le comportement neuronal en liant les changements de dynamique intrinsèques aux neurones individuels, leur comportement en réseau et la phénoménologie des affections neurologiques et psychiatriques – ce que permet la modélisation. Jusqu’à présent, beaucoup des phénomènes observés au niveau comportemental et au niveau des signaux électriques – électroencéphalogrammes (EEG), électrorétinogrammes (ERG), électrocochléogrammes, etc – ont en effet été essentiellement attribués à des dérégulations ou spécificités de communication synaptique.
Certes, d’une part le calcium est impliqué dans la communication synaptique, mais il joue également un rôle dans l’excitabilité neuronale et la modulation de la réponse électrique au niveau du soma et d’autre part, d’autres canaux ioniques peuvent être affectés, en particulier des canaux potassiques.

Récemment, des collègues cliniciens, dont des collègues du département de psychiatrie du CHRU de Nancy ont mis en évidence dans des ERG (enregistrements non invasifs de l’activité électrique de la rétine) des comportements caractéristiques de certaines pathologies, comme la schizophrénie ou la dépression majeure, ou concomitants à la consommation de substances psychoactives (principalement alcool et cannabis). La rétine, sur le plan développement, est une extension du cerveau. Les cellules qui la constituent présentent donc, à l’instar des neurones, une activité électrique qui peut être modélisée avec les mêmes approches que celles que nous utilisons actuellement pour la modélisation des structures cérébrales. Les caractéristiques obersvées dans les ERG pourraient donc représenter des marqueurs précoces des affections considérées et constituer en ce sens à la fois des éléments diagnostics, mais aussi des marqueurs d’efficacité thérapeutique, et permettre ainsi d’orienter la recherche thérapeutique. Néanmoins, la prédiction de l’efficacité thérapeutique et le développement de nouvelles cibles thérapeutiques sont tributaires d’une meilleure compréhension des mécanismes neurophysiologiques sous-jacents.

Objectif principal :
Afin de mieux comprendre le lien entre la phénoménologie de certaines affections neuropsychiatriques comme la schizophrénie et la régulation de l’homéostasie ionique et de s’orienter vers de nouvelles cibles thérapeutiques, nous proposons dans ce sujet de thèse de modéliser mathématiquement l’activité électrique rétinienne en prenant en compte les altérations de canaux ioniques dont des canaux Ca et K dépendants du Ca (K(Ca)), ainsi que la modulation de la concentration de Ca. Les ERG publiés dans la littératures et acquis par le CHRU serviront à la fois à la calibration du modèle et à la validation des simulations. Le modèle développé par le.a doctorant.e s’appuiera sur le formalisme d’Hodgkin-Huxley (HH) que nous avons l’habitude d’utiliser dans nos travaux portant sur la modélisation de structures cérébrales comme l’hippocampe [GKYB17]. À notre connaissance, nous sommes au LORIA actuellement les seuls, à l’international, à utiliser ce type d’approches de modélisation en neuropsychiatrie. La plupart des études s’étant jusqu’à présent focalisées sur des approches bayésiennes ou des méthodes de modélisation grande échelle des interactions cérébrales s’appuyant essentiellement sur des mécanismes synaptiques.

Nous émettons l’hypothèse que les traitements pourraient être affinés en ciblant davantage des canaux ioniques spécifiques ou la régulation de l’homéostasie calcique plutôt qu’en ciblant directement la libération de neurotransmetteurs comme la dopamine ou la sérotonine. Cette étude de modélisation mathématique et de simulation servirait de première preuve de concept.

L’ensemble de ces travaux sera réalisé en collaboration avec le CRAN (Centre de Recherche en Automatique de Nancy), en particulier avec Valérie Louis Dorr, et le CPN. Valérie Louis Dorr, CRAN, nous épaulera en particulier dans l’analyse des signaux ERG, en amont de la modélisation. L’objectif méthodologique préalable de cette étape est le prétraitement des ERG par des méthodes de séparation de sources couplées à des méthodes de décompositions temps fréquences [KLR+15, RVR+11].

Profil recherché

Le.a candidat.e aura idéalement une expérience préalable de modélisation en neurosciences computationnelles.
Des connaissances préalables e,n neurosciences sont requises.
Des compétences en programmation Python sont attendues ainsi qu’un vif intérêt pour les applications biomédicales, en particulier en neurologie et psychiatrie.

Bibliographie

[ARB21] Am\élie Aussel, Radu Ranta, Olivier Aron, Sophie Colnat-Coulbois, Louise Tyvaert, Louis Maillard, Laure Buhry. Cell to network computational model of the epileptic human hippocampus suggests specific roles of network and channel dysfunctions in the ictal and interictal oscillations. Soumis à Jour. of Comp. Neurosci.
[ABTR18] Amélie Aussel, Laure Buhry, Louise Tyvaert, and Radu Ranta. A detailed anatomical and mathematical model of the hippocampal formation for the generation of sharpwave ripples and theta-nested gamma oscillations. Jour. of Comp. Neurosci., 45(3) :207, Dec. 2018.
[BSAD+19] F. Bernardin, T. Schwitzer, K. Angioi-Duprez, A. Giersch, C. Jansen, R. Schwan, and V. Laprevote. Retinal ganglion [HMP+17]cells dysfunctions in schizophrenia patients with or without visual hallucinations. Schizophrenia research., 219, 2019.
Marc Hébert, Chantal Mérette, Thomas Paccalet, Anne-Marie Gagné, Michel Maziade, Electroretinographic anomalies in medicated and drug free patients with major depression: Tagging the developmental roots of major psychiatric disorders, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, Volume 75, 2017.
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[GKYB17] F. Giovannini, B. Knauer, M. Yoshida, and L. Buhry. The CANIn neural network : a mathematical model for theta oscillations and memory maintenance in the hippocampus. Hippocampus, 2017.
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[LTS+18] A. Lucas, A. Thirion, R. Schwan, J. Krieg, K. Angioi-Duprez, V. Laprevote, and T. Schwitzer. Association between increased retinal background noise and co-occurrent regular cannabis and alcohol use. Progress in neuro-psychopharmacol. & biol. psychiatry., 89, 2018.
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[SHS+19] T. Schwitzer, M. Henrion, D. Sarre, E. Albuisson, K. Angioi-Duprez, A. Giersch, L. Lalanne, R. Schwan, and V. Laprevote. Spatial localization of retinal anomalies in regular cannabis users : The relevance of the multifocal electroretinogram. Schizoph. res., 219, 2019.
[SIT97] T Sakaba, H Ishikane, and M Tachibana. Ca2+ -activated k+ current at presynaptic terminals of goldfish retinal bipolar cells. Neuroscience research, 27(3) :219 228, 3 1997.
[TSE+12] N. Tanimoto, V. Sothilingam, T. Euler, P. Ruth, M. W. Seeliger, and T. Schubert. Bk channels mediate pathway-specific modulation of visual signals in the in vivo mouse retina. Journal of Neuroscience, 32(14) :4861–4866, 2012.
[Zam16] G. W. Zamponi. Targeting voltage-gated calcium channels in neurological and psychiatric diseases. Nature reviews, 15(1), 2016.

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